Forma Castrillo de Don Juan frontera en el Cerrato con las provincias de Burgos y Valladolid de cara al valle por donde transita el río Esgueva.
Fue lugar amurallado desde tiempos antiguos debido a ser un lugar estratégico en la frontera, conservándose aún diversos restos de aquellas murallas.
El apellido de Don Juan acaso se deba a que en 1561 era su señor Don Juan Delgado de Avellaneda.
El origen de Castrillo acaso se deba al asentamiento de una antigua torre o atalaya (castril) que estuviera ubicada en el “Cotarro del Castillo” donde se instalan hoy día sus bodegas.
A lo largo de su larga historia el pueblo ha pasado por denominarse sucesivamente Castriello de Oveco Diez (s. XIII), Castriel Dodíaz, Castriel de Lope Díaz (s.XIV), Castril de Luís Díaz (s. XV) y fue lugar solariego de Juan Rodríguez de Sandoval. Su nombre actual fue fijado en 1631.
Su castillo fue levantado en el siglo IX al reconquistar la zona las huestes de Alfonso III y fue repoblado en el S. X.
Cerca de Castrillo se levantaba el palacio del Conde de Orgaz, rodeado de fosos y de estilo gótico-mudéjar.
La actual iglesia parroquial de la Asunción fue construida a mediados del siglo XVI prolongándose sus obras hasta principios del XVII (acaso sobre el solar de otra románica), goza de buena cantería, la nave principal ha perdido sus bóvedas, ahora es de cubierta plana, sobresaliendo de modo especial una escultura de Cristo en la Cruz de Juan de Juni, una estatua de San Antonio de Padua de Francisco Alonso de los Ríos y los retablos en la nave del Evangelio con trazas de Francisco de Praves, el del Presbiterio y Epístola.
A mediados del siglo XIX disponía de 526 habitantes, y contaba con dos templos: la iglesia parroquial de la Asunción y la Ermita del Santo Cristo y ya en este tiempo habían desaparecido dos ermitas: la de San Martín y la de San Esteban.
A finales del siglo XVI Castrillo disponía aproximadamente de unos 463 habitantes, en 1900 de 908, en 1930 de 868, en 1960 de 856 y de tan sólo 299 en nuestros días.